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Comment l’équilibre excitation/inhibition est maintenu dans le cerveau

Janvier 2016

Des chercheurs de l’Ecole normale supérieure et de l’Institut des sciences du cerveau RIKEN à l’Université de Nagoya-Japon ont découvert comment des perturbations de la transmission inhibitrice dans les synapses neuronales pouvaient être corrigées. Ces résultats, publiés dans la revue Cell Reports, montrent que l’intensité de la transmission inhibitrice est régulée par la transmission excitatrice en déclenchant une libération de calcium stocké au niveau du réticulum endoplasmique. Les déséquilibres excitation/inhibition dans les synapses neuronales sont liés à des troubles physiopathologiques, en particulier l’épilepsie, des douleurs neuropathiques et certaines formes d’autisme et de schizophrénie. La découverte des mécanismes sous-jacents à cette régulation de l’excitabilité neuronale ouvre la voie pour des approches pharmacologiques innovantes dans le traitement de ces maladies.

Tout comme on utilise un thermostat pour assurer une température équilibrée dans un environnement donné, différents processus biologiques maintiennent l’équilibre, ou homéostasie, du corps humain, depuis la température et le taux d’oxygène jusqu’aux taux d’hormones et de sucre dans le sang circulant. Dans le cerveau, le maintien d’un équilibre entre les phénomènes d’excitation et d’inhibition dans les circuits neuronaux est important tout au long de la vie pour assurer un fonctionnement harmonieux du système nerveux.
 
Les déséquilibres entre excitation et inhibition dans le cerveau sont à l’origine de nombreux troubles physiopathologiques, en particulier certaines formes d’épilepsie. De même, certaines formes d’autisme sont liées à un dysfonctionnement des connexions inhibitrices. Une des molécules clés qui régule cet équilibre inhibition/excitation dans le cerveau est le neurotransmetteur inhibiteur GABA. Lorsque ce dernier se lie à ses récepteurs, il réduit l’excitabilité des neurones et module le fonctionnement des réseaux. L’intensité de l’inhibition est dépendante de la localisation de ces récepteurs sur la membrane du neurone. Les récepteurs du GABA sont regroupés sur les synapses, l’activation continue des récepteurs excitateurs par le neurotransmetteur glutamate, comme cela se produit au cours de l’apprentissage et/ou de la mémoire, ou encore de l’épilepsie, conduit à une augmentation du calcium intracellulaire, ce qui induit une dispersion des récepteurs et réduit d’autant l’intensité de l’inhibition des neurones.

La régulation homéostatique résulte d’un retour des récepteurs inhibiteurs qui sont en permanence réassemblés, dans les synapses. Ceci maintient l’équilibre excitation/inhibition nécessaire au bon fonctionnement des propriétés cognitives. Pour mieux comprendre ce phénomène, les chercheurs se sont intéressés à une autre voie de signalisation, également activée par l’excitation et qui joue un rôle important dans le développement du cerveau et le contrôle de la croissance neuronale. Dans ce processus, le glutamate se lie au récepteur dit « métabotropique » et conduit à la libération de calcium depuis les réserves intracellulaires et active ainsi des voies spécifiques de régulation. En utilisant le suivi de particules uniques par des méthodes super résolutives, l’équipe a montré qu’après libération, le calcium interagissant avec la protéine kinase C promeut le regroupement des récepteurs GABA à la synapse. Ces résultats montrent que le glutamate active des récepteurs et des voies de signalisation calcique distinctes en fonction du type d’activité excitatrice pour contrôler de manière efficace l’excitation.
 

On a donc une situation apparemment paradoxale où le même neurotransmetteur excitateur qui déclenche la dispersion des récepteurs du GABA à partir de la synapse, peut également les stabiliser en utilisant différentes voies de signalisation. Les chercheurs ont également montré comment ces phénomènes sont impliqués lors d’un état de mal, une situation dans laquelle les crises d’épilepsie se succèdent sans récupération d’un état de conscience. Cette recherche est déterminante pour le développement de stratégies thérapeutiques permettant de contrôler les déséquilibres physiopathologiques liés au dysfonctionnement de la régulation excitation/inhibition.
 

En savoir plus
  Bidirectional Control of Synaptic GABAAR Clustering by Glutamate and Calcium.
 Bannai H, Niwa F, Sherwood MW, Shrivastava AN, Arizono M, Miyamoto A, Sugiura K, Lévi S, Triller A, Mikoshiba K.
 Cell Rep. 2015 Dec 29 ;13(12):2768-80. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.002.

Contact chercheur
 Antoine TRILLER
 Biologie Cellulaire de la Synapse N&P
 Institut de Biologie de L’ENS
 CNRS UMR 8197, Inserm U 1024
 Ecole Normale Supérieure
 46, rue d’Ulm 75005 Paris
 Tel : 01 44 32 35 47

Source CNRS

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